SINDROME DE ANGELMAN

El cromosoma 15 es anormal en el Síndrome de Angelman. Tenemos 23 pares de cromosomas, uno recibido de cada padre. Hay 22 pares ordenados numéricamente del 1 al 22, el último par es una X y una Y. Recibimos un cromosoma 15 de nuestra madre y un cromosoma 15 de nuestro padre. Los cromosomas contienen millones de moléculas que están condensadas juntas en el momento de la división celular y pueden verse en el microscopio.

Los cromosomas se dividen en pequeños brazos y grandes brazos y tienen una parte central llamada "Centrómero". El brazo pequeño se llama "P" y el brazo largo se llama "Q". La región "Q" está dividida numéricamente en varios segmentos y el segmento "Q 11-13" se refiere a un área que está hacia la mitad del cromosoma número 15. Contiene entre 5 y 10 millones de moléculas de ácido nucleico, luego, esta región, incluye muchos genes. Esta es la región, que es crucial en el Síndrome de Angelman pero también contiene otros genes como los que causan el Síndrome de Prader Willi.

Usualmente se refiere a un espontáneo y defectuoso cromosoma en una gran y común región que contiene entre 5 - 10 millones de moléculas perdidas de ácido nucleico del cromosoma 15. Las deleciones pueden también ser microdeleciones y contener pequeños segmentos, pero ésto es poco común en el Síndrome de Angelman. Muy pequeñas delecciones pueden afectar a pequeñas regiones tales como el centro del "Imprinting"  o la región donde está localizado el gene "UBE3A".

Un gen es una pequeña pieza de código genético que contiene suficiente información para producir una proteína. Los genes están localizados en los cromosomas y están compuestos de moléculas de ácido nucleico ordenados juntos en una secuencia determinada. Miles de estas secuencias forman el código ADN (ácido desoxiribonucléico) y él es el principal componente de los cromosomas. Cuatro ácidos nucleicos son usados en el código ADN y son designados como C,G,A y T. Pueden ser cambiados en un segundo código llamado ARN (ácido ribonucléico) que usa la secuencia U, C, A y G. El ARN puede ser usado por la célula  para traducir directamente el código en series de aminoácidos los cuales en último término forman proteínas.

Es un proceso (no completamente entendido) por el cual un gen está inactivo o silenciado. El resultado es que solo uno de los dos genes normales está activo. El fenómeno del "Imprinting" ocurre durante el desarrollo del óvulo y el esperma. El que la región del Síndrome de Angelman  está activada significa que algunos genes están solo activados en el cromosoma de origen materno. Los genes están silenciados en el cromosoma de origen paterno.

CENTRO DEL "IMPRINTING"

Es una pequeña área del ADN en el cromosoma 15 de la región 15 q 11-13. Se cree que tiene el control sobre las grandes regiones del 15q 11-13. Cuando el SA (Síndrome de Angelman) gen es heredado del padre se cree que está desactivado por el contrario cuando es heredado de la madre está activado. Esto requiere que el gen cambie su estado activo, lo cual ocurre a través de generaciones. De una forma que todavía es desconocida, el centro del "Imprinting" es capaz de "marcar" (activar) así como "no marcar" (desactivar) la región 15q 11-13 permitiendo así que se realice el proceso normal de "activar / desactivar"

MEIOSIS

Este proceso ocurre en las células germinales (ovarios, testículos), por medio del cual una dosis de ADN de uno de los padres es procesada y reducida a la mitad de la dosis. La mitad de la dosis se necesita durante el tiempo de la concepción cuando las dos mitades de ambos padres se unen para hacer la dosis de material genético normal. La Meiosis ocurre en el tiempo del desarrollo del esperma y el óvulo. Este es también el momento en que algunos genes son "marcados" de forma natural, estableciendo así su estado de "activado" ó "inactivado".

Este término se utiliza frecuentemente para describir ADN que tiene grupos METILOS (CH3) unidos a ciertas regiones de él. La extensión del grupo "Metilo" puede ser asociada con la inactivación del gen por esto puede jugar un papel muy importante en el proceso del "Imprinting".

Cualquier condición que causa un cambio del ADN. Esta puede implicar un cambio en una única molécula o implicar grandes deleciones y otras anormalidades. La red afectada de una mutación es la que en último término hace que el camino de la proteína cambie algunas veces, impidiendo su creación o creando una proteína anormal, la cual, no funciona correctamente.

Es un gen dañado que ha sido visto en varios niños con Síndrome de Angelman. No se sabe bien todavía la función precisa de este gen, pero se presume que afecta a la función de "Ubiquitin" en el cerebro.

Una pequeña molécula que está presente dentro de todas las células. Puede estar unida a moléculas que son viejas y listas para ser degradadas o que necesitan ser sustituidas por cualquier razón. Este sistema de sustitución es llamado el proceso de degradación "Ubiquitin". El Gen de Angelman UBE3A, es un componente de este proceso "Ubiquitin" pero permanece oscuro si este gen colabora en la degradación de las proteinas del cerebro y en este caso como lo hace.

Esto ocurre cuando los dos cromosomas de un determinado par son heredados del mismo progenitor. La presencia de 2 cromosomas 15 de origen paterno produce el Síndrome de Angelman (Uniparental disomía de cromosomas 15 ó UPD15).

Este era el término aplicado al análisis de cromosomas, el cuando examinaba el cromosoma 15 con alta resolución para detectar grandes delecciones de 15q 11-13. Esta prueba es raramente utilizada hoy, porque usando este método hay grandes delecciones que no se han encontrado.

Este análisis utiliza el proceso de "fluorescent in situ hibridization" que significa que los cromosomas son directamente vistos en el microscopio, utilizando para ello una sonda con moleculas sometidas a fluorescencia. Las sondas son específicas para distintas áreas dentro de la región 15q 11-13 y cuando una pequeña área está perdida, la prueba da un fallo de luminosidad . En su estado normal cada cromosoma se ilumina con la prueba, pero en el síndrome de Angelman, debido a la habitual gran deleción, solo el cromosoma paterno se ve iluminado.

Esta prueba detecta cambios en el estado de metilación de los ácidos nucleicos en la región Angelman 15q 11-13. Este área de la región paterna contiene un número diferente de moléculas de metilo (CH3)  que la región materna. Cuando esta región es segmentada usando encimas que cortan el ADN, se crean diferentes tamaños de fragmentos. Los individuos normales muestran dos fragmentos distintos, uno de cada una de las regiones 15q 11-13 de sus progenitores. Si algo altera el estado de metilación o la región "metilada" está completamente "anulada", entonces el patrón de metilación es anormal. En el 70% de los niños con síndrome de Angelman, solo se ve el patrón de metilación del cromosoma del padre, indicando esto que la región región 15q 11-13 está, o bien totalmente perdida debido a la gran deleción materna, o tiene los dos cromosomas 15 de origen paterno, o tiene un defecto en el centro del "Imprinting" .

PRUEBA DIRECTA DE MUTACION UBE3A

Esto implica examinar secuencias de ADN dentro del gen UBE3A. Esta prueba no está todavía disponible y está actualmente en fase de investigación. Estudios preliminares indican, que un pequeño porcentaje de niños con síndrome de Angelman en los que sus pruebas son normales, hechas con los tres tipos de análisis antes mencionados, pueden tener mutaciones en este gen.

Esta no es una prueba, pero representa una situación en la que donde un niño tiene las manifestaciones clínicas típicas del Síndrome de Angelman pero tiene normales los estudios de cromosoma de alta resolución, FISH y Methylation. La mayoría de los niños con estudios genéticos normales no han sido analizados con la prueba de la mutación del UBE3A, pero parece que la mayoría, hoy, serían testados como normales incluso con esta prueba. De acuerdo con esto, queda un grupo de niños "genéticamente negativos" y en los que se ven todas las característica clásicas del Síndrome de Angelman.

La recurrencia estimada en el síndrome de Angelman puede ser muy complicada y es aconsejable acudir a profesionales en genética para informarse. No obstante, a continuación se dan unas pautas que pueden ayudar a su comprensión:

En este caso hay casi uniformidad de una recurrencia esporádica, sin que se incremente aparentemente el riesgo en la futura descendencia. La común gran deleción ocurre en alrededor del 70% de los casos de Síndrome de Angelman.

Esto puede ocurrir en varias zonas de 15q 11-13 incluyendo el centro del "Imprinting" y el área donde el gen UBE3A reside. Estas microdeleciones pueden tanto ser esporádicas (no heredadas) o pueden ser heredadas de una madre aparente normal. Si estas microdeleciones están también presentes en la madre, entonces existe  un riesgo teórico de recurrencia del 50% en futuras descendencias.

Este es el más reciente grupo descrito que tiene mutaciones en un posible gen de Angelman. Parece que la mayoría de estas mutaciones son esporádicas y no heredadas aunque hay un riesgo, todavía no bien definido, que la mutación del UBE3A pueda ser heredado de una madre aparentemente normal. Si esto es así,  el riesgo teórico sería del 50%.

Esto parece ser esporádico. La recurrencia de riesgo en este caso es muy baja (menor del 1%).

Este es un grupo que tiene completamente normales los estudios genéticos, incluyendo resultados  negativos en la prueba del gen UBE3A. Algunos veces hermanos afectados están incluidos en este grupo y cuando esto ocurre, el riesgo   teórico de recurrencia es del 50%. Los riesgos exactos de recurrencia son difíciles de establecer para el conjunto del grupo debido a la variedad de pacientes incluidos en esta categoría.

Hay unos pocos individuos Angelman con una organización anormal del cromosoma 15. En estos casos, el riesgo de recurrencia es variable dependiendo de los hallazgos encontrados en los cromosomas de los progenitores.

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Última modificación: 25 de mayo de 2007