El Síndrome de Angelman (SA) es un trastorno severo del desarrollo neurológico con una etiología compleja. La entidad fue descrita por primera vez en el año 1965 por el Dr. Harry Angelman, médico inglés.
Se da en todos los grupos raciales, siendo la prevalencia de 1 en 12.000-20.000 individuos.
El diagnóstico lo hace normalmente el pediatra, neuropediatra o el genetista clínico en base a:
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Historia de retraso motor seguido de retraso
en el desarrollo global, especialmente en el habla. |
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Movimientos inusuales que incluye temblores,
movimientos a sacudidas de las extremidades, aleteo de manos, aumento base
de sustentación, marcha atáxica (sin coordinación) de extremidades rígidas. |
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Aspecto facial característico. Sutiles,
pero rasgos faciales característicos (boca amplia y sonriente, mandíbula
prominente, labio superior fino, ojos hundidos, tendencia a tener la lengua
fuera de la boca). |
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Historia de epilepsia con trazado EEG
anormal. |
| Disposición feliz con frecuentes carcajadas. |
La orientación diagnóstica realizada en base a los criterios clínicos se confirma con las pruebas de laboratorio. Mediante estudio de genética molecular se detecta la pérdida de la contribución materna a la región AS/PWS (locus cromosómico 15q11-q13) que se produce en el 80% de los casos. El resto de pacientes (20%) que presentan criterios clínicos conforme se trata de un S. de Angelman pero que las pruebas genéticas son normales, en un 10-15% de los pacientes se encuentran mutaciones intragénicas en el gen UBE3A, y queda un 10% de pacientes en que la etiología permanece desconocida.
DESCRIPCIÓN CLINICA
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Historia prenatal y neonatal normal con
perímetro craneal normal; ausencia de malformaciones. |
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Retraso del desarrollo evidente entre los
6-12 meses de edad. |
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Retraso pero con progresión (no pérdida de
habilidades). |
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Estudios de laboratorio metabólicos,
hematológicos y bioquímicos normales. |
| Cerebro estructuralmente normal por RM o TAC ( puede observarse leve atrofia cortical o diesmielinización). |
FENOTIPO FISICO
- Curva deficiente del perímetro craneal con evolución a microcefalia absoluta o relativa (80% casos). La mayoría de los individuos tienen el PC por debajo del P25 a los 3 años de edad con aplanamiento posterior de la cabeza. Los cambios a nivel craniofacial son secundarios a las alteraciones del SNC debido al cerebro pequeño se produce microcefalia al ajustarse la base del cráneo.
- Problemas en la alimentación son frecuentes (75%) pero generalmente no severos, manifestándose como dificultades en la succión y en la deglución. Los movimientos de la lengua pueden ser incoordinados con movimientos de empuje y incoordinación oral-motora. Puede haber problemas en la succión y toma de lactancia materna, siendo más fácil el biberón. Las regurgitaciones se confunden con intolerancia a la leche o reflujo gastroesofágico.
- Prognatia secundaria a los excesivos movimientos con la boca y masticatorios, si bien a veces lo aparenta más que lo es, debido a que la mandíbula se orienta hacia delante y arriba y hay hipoplasia del macizo mediofacial.
- Boca grande con dientes separados. La lengua es normal en forma y tamaño, pero en un 30-50%, se observa empuje de la misma hacia fuera. Algunos babean constantemente y tienen la lengua fuera de la boca, mientras en otros solo sale de la boca al reír.
- Hipopigmentación (60%), cuando el SA deriva de una microdeleción la piel y los ojos están hipopigmentados, esto ocurre porque el gen P del pigmento, que se localiza cerca del gen UBE3A también se pierde. Este gen produce la proteína P que se cree crucial para la síntesis de melanina. La melanina es la principal molécula de pigmento en nuestra piel. La exposición solar puede ocasionar problemas.
- Estrabismo y albinismo ocular (30-60%). Es más común en niños con hipopigmentación ocular, el pigmento en la retina es fundamental para el desarrollo del nervio óptico.
- El promedio de talla es más bajo que la población general pero dentro de la normalidad. De lactantes debido a los problemas de alimentación la curva ponderal puede afectarse.
- El estreñimiento es común.
- La escoliosis (10%) puede desarrollarse durante la adolescencia especialmente en los que no caminan, se hace común a medida que se hacen mayores.
- Durante la adolescencia, la pubertad se puede retrasar de 1-3 años pero la maduración sexual ocurre con normalidad en el desarrollo de las características sexuales secundarios. Aumento de peso es habitual en este período, pero es rara la obesidad.
- Los adultos jóvenes tienen buena salud con la excepción de convulsiones.
- La
esperanza de vida parece normal.
ASPECTOS NEURO-PSICOLOGICOS
| Retraso mental: Entre severo y profundo, la mayoría de afectos no consiguen las mínimas habilidades de autonomía personal. |
El desarrollo mental se ve dificultado por el déficit de atención, la hiperactividad y por la falta de habla y de control motor.
Las habilidades de lenguaje receptivo son siempre superiores al lenguaje expresivo. Su capacidad para entender el lenguaje, hace que pronto ellos mismos se diferencien de otros con retraso mental severo por otras causas.
Los adultos jóvenes usualmente adaptados socialmente responden a la mayoría de las claves de interacción social.
Hay un amplio rango, no obstante, en el desarrollo, los individuos más afectados en el control de la epilepsia, o aquellos con mucha ataxia y problemas de movimiento parecen los más retardados.
| Marcha y trastorno del movimiento: En el lactante ya pueden observarse movimientos hipercinéticos del tronco y de las extremidades, nerviosismo o temblores, incluso en los primeros 6 meses de vida. |
Hay retraso en las adquisiciones motoras groseras, la sedestación generalmente se alcanza después del año y la deambulación se retrasa generalmente entre los 3 o 4 años.
Ataxia/apraxia de la marcha 100%, el promedio de
edad para la marcha es entre los 2,5 años y los 6 años, no todos los niños
adquieren la marcha libre.
El niño con una afectación más leve puede tener una marcha prácticamente normal
en los primeros años de la infancia. Puede que anden sobre los dedos, de
puntillas, con una tendencia a inclinarse o balancearse hacia delante, que se
acentúa al correr. Las piernas guardan una amplia base de sustentación y los
brazos se aguantan lazados con los codos flexionados y las manos hacia abajo,
que da el característico porte del SA.
Para estos niños, el equilibrio y la coordinación no parece ser un gran problema. Los niños más severamente afectados pueden ser tan atáxicos y rígidos que la deambulación no es posible hasta más mayores en que son capaces de compensar motóricamente su rigidez, un 10% no consigue la deambulación.
Los movimientos voluntarios son irregulares, incoordinados (con pequeñas sacudidas/temblor) que aumenta con la excitación y con los problemas de salud. (>80% casos) dificultan la deambulación, la alimentación y el alcanzar objetos.
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Epilepsia
(>80% casos). Menos del 25% las presentará antes de los 12 meses de edad.
La mayoría lo hará antes de los 3 años, también en niños y adolescentes no
es excepcional. Suele ser una epilepsia polimorfa (varios tipos de crisis
diferentes); difícil de reconocer y diferenciar en estos niños al presentar
usualmente temblores, movimientos hipercinéticos de extremidades o déficit
de atención. En algunos casos se muestre rebelde a la medicación. |
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EEG “característico”:
Presenten o no crisis epilépticas los niños con SA (>80%) tienen un EEG
típico con descargas paroxísticas de ondas lentas hipervoltadas que se
provocan al cierre ocular; y que pueden en las primeras etapas sugerir el
diagnóstico. |
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Trastornos del sueño:
Frecuentes sobre todo en las primeras
etapas. Los padres refieren que necesitan menos horas de sueño y un patrón
anormal de ciclos dormir/despertar. |
| Fenotipo conductual: |
- Son niños felices y sociables que ríen a la menor provocación, es fácil provocarles la sonrisa e incluso risas a carcajadas que no siempre corresponden a la estimulación recibida.
No se conoce por qué la risa es tan frecuente en el SA. Aunque hay un tipo de epilepsia asociada con la risa, no se trata de eso. La risa en el SA parece más la expresión de un evento motor, la mayoría de las reacciones a un estímulo físico o mental van acompañadas de risa o mueca facial de risa.
La primera evidencia puede empezar tan pronto como la sonrisa social persistente de los 1-3 meses. Reírse entre dientes, reír con placer y sonrisa constante aparece pronto en el desarrollo y parece una risa normal y reflexiva pero el arrullo y balbuceo están retrasados o reducidos.
Más tarde, diferentes tipos de expresión facial o conductual caracterizan la personalidad del niño. Tienen una risa muy pronunciada que es verdaderamente paroxística o contagiosa y “explosiones de risa” ocurren en el 70%.
Las muecas de felicidad y una disposición feliz son las conductas predominantes. En raros casos, la disposición aparentemente feliz es fugaz y predomina la irritabilidad e hiperactividad; siendo el llorar, chillar, dar alaridos o sonidos guturales los comportamientos predominantes.
- Aunque los niños con SA experimentan una variedad de emociones, lo que predomina es la apariencia feliz. Los juguetes favoritos son plástico, pelotas, fotografías, juguetes ruidosos o musicales TV y videos. Ellos son sociables, niños cariñosos que disfrutan de la compañía de otras personas pero que tienden a no interaccionar con ellos directamente. Su inquietud les puede llevar al peligro, calle, cocina ... y como característica de conducta especial asociada a este síndrome cabe destacar la fascinación por el agua (grifos, bañeras, piscinas....).
- La hiperactividad es probablemente el comportamiento más característico del SA. Hay una conducta hipermotórica con déficit de atención. Igual en niños que niñas.
Los niños SA son conocidos por llevarse todo a la boca, primero succionaran las manos y los pies cuando son lactantes. Más tarde toda la exploración pasa por la boca y como muestran una incesante actividad, constantemente introduciendo sus manos o juguetes en su boca, pasando de un objeto a otro. En casos extremos el constante movimiento ocasiona magulladuras y erosiones.
Tambien conductas como agarrar, pellizcar y morder se observan en niños mayores y pueden estar aumentadas por la actividad hipermotórica.
- La atención puede ser tan corta que interfiere incluso la interacción social ya que el niño no puede captar una cara u otros elementos sociales. En casos más leves la atención es suficiente para permitir aprender un lenguaje de signos y otras técnicas de comunicación. Para estos niños los programas educacionales son más fáciles de estructurar y generalmente más efectivos. En el adulto disminuye esta conducta hipermotórica.
§ Características de lenguaje: falta el lenguaje oral; la mayoría de ellos no suelen decir más de dos o tres palabras y muchas veces sin sentido comunicativo. Parece ser que el nivel comprensivo está algo más preservado y que la memoria para las caras es buena.
Las conductas lingüísticas pre-verbales también están muy alteradas, no suelen hacer juego vocal ni gestos naturales. Hay mucha dificultad en señalar con el dedo.
Algunos niños parecen que tienen bastante comprensión que los haría capaces de hablar, pero incluso en los de más alto funcionamiento, no desarrollan un lenguaje conversacional. Lo habitual es de 1-3 palabras, el 39% hasta 4 palabras.
Los lactantes y niños lloran menos y menos balbucean y arrullan que la población general. La palabra “mama” aparece a los 10-18 meses pero se usa indiscriminadamente y poco. A los 2-3 años queda claro que el lenguaje está retrasado pero puede que no sea evidente lo poco que se comunican verbalmente; el llanto y las vocalizaciones están disminuidas. Alrededor de los 3 años, los de alto funcionamiento inician algún tipo de comunicación no verbal. Con gestos simples indican partes de su cuerpo o sus necesidades, pero son mucho mejores siguiendo y entendiendo órdenes. Otros Especialmente aquellos con convulsiones severas o hiperactividad severa puede que no puedan atender suficiente para adquirir las primeras etapas de la comunicación, como el contacto visual.
Las habilidades del lenguaje no verbal de los niños SA varia grandemente, los más avanzados son capaces de aprender signos y ayudarse con fotos o dibujos.
Según el mecanismo genético (se explicará en la mesa redonde de genética) que causa el S. De Angelman se observan variaciones en la expresión clínica. En general los pacientes con microdeleciones son los que están más severamente afectados. Además los individuos con microdeleciones que incluyen el gen P (gen transportador de tirosina importante para la normal pigmentación de la piel, cabello y el iris) muestran hipopigmentación.
Los individuos con mutación de la impronta o con disomía uniparental, son los que están menos afectados, presentan menos microcefalia y menos severidad en las convulsiones y también son más altos y tienen más peso. Pueden existir unas mejores habilidades verbales y congnitivas pudiendo llegar hasta 10-20 palabras aunque la pronunciación no es buena.
Los que presentan mutaciones del gen UBE3A presentan una clínica intermedia, ya que presentan convulsiones, microcefalia y afectación severa del habla como los individuos con microdeleciones, pero en el aspecto motor y físico se parecen más los de disomía uniparental y mutación de la impronta.
Por último el grupo en que no se conoce la etiología, presentan una afectación severa como los de microdeleción, aunque andas antes y la severidad de la epilepsia es menor.
Tabla de Criterios clínicos, agrupados según su frecuencia.
(Williams CA, Angelman H, Clayton-Smith J, et al. Am J MED Genet 1995; 56:237-8)
Consistente (100%)
§ Retraso del desarrollo, funcionalmente severo
§ Afectación del lenguaje, ninguna o mínimo uso de palabras; habilidades de comunicación receptiva y no-verbal superiores a las verbales.
§ Trastorno del movimiento o del equilibrio, usualmente ataxia de la marcha y/o movimiento tembloroso de las extremidades.
§ Fenotipo conductual que incluye carcajadas/risas frecuentes; apariencia feliz; personalidad fácilmente excitable, frecuentes aleteos de manos; conducta hipermotórica; déficit de atención.
Frecuente (más del 80%)
§ Retraso en el crecimiento de la cabeza, resultando una microcefalia (absoluta o relativa) a los 2 años.
§ Convulsiones, de comienzo usualmente antes de los 3 años.
§ Anormal EEG, patrón característico de ondas de grna amplitud y lentas.
Asociado (20-80%)
§ Occipucio aplanado
§ Surco occipital
§ Lengua fuera de la boca
§ Movimientos de la lengua; trastornos de succión/deglución
§ Problemas de alimentación durante la infancia
§ Prognatismo
§ Boca grande, espacio interdental aumentado
§ Babeo
§ Excesivos movimientos masticatorios y con la boca
§ Estrabismo
§ Hipopigmentación de piel y ojos
§ Hipereflexia
§ Brazos levantos y semiflexionados durante la marcha
§ Aumento de sensibilidad al calor
§ Trastorno del sueño
§ Atracción y fascinación con el agua
Bibliografía
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