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El consejo genético tradicionalmente ha estado centrado en transmitir a las familias unos conocimientos suficientes para facilitar la comprensión del diagnóstico y pronóstico, así como entender la base genética de la enfermedad. Actualmente la tendencia del consejo genético es abarcar un mayor número de objetivos con la pretensión de que un mayor conocimiento permita a la familia tomar decisiones, reducir el estrés psicológico, restaurar los sentimientos de control personal y posibilitar con el tiempo una adaptación a la situación. Aunque no se pretende analizar cada uno de estos aspectos, no quería dejar de mencionar el significado amplio que está tomando el consejo genético. Muchos de los aspectos genéticos y etiopatológicos del Síndrome de Angelman (SA), aunque no están todavía totalmente aclarados, se comentan en otra ponencia y aquí se hará hincapié en la información relacionada con el asesoramiento reproductivo. Se incluye el riesgo de recurrencia de la enfermedad en la familia, la posibilidad de diagnóstico de portadores y la posiblidad de diagnóstico prenatal1. La mayoría de los casos de SA, 70-75%, ocurren de forma esporádica. En este grupo están incluidos tanto la deleción de la región 15q11-q13 como la disomía uniparental paterna. Para aquellas familias afectas la posibilidad de que nazca otro hijo afecto es muy baja2. No obstante, para los padres que en un siguiente embarazo deseen conocer el estado genético del feto pueden acceder a un diagnóstico prenatal3. Deleción (70%): el riesgo de recurrencia es bajo, inferior al 1%. El diagnóstico prenatal se realiza en células de vellosidad corial o de líquido amniótico, mediante la técnica de hibridación in situ fluorescente (FISH) con una sonda específica de la región 15q11-q13, como puede ser D15S10 (Vysis). Disomía Uniparental Paterna (3-5%): el riesgo de recurrencia es bajo, inferior al 1%. para el diagnóstico prenatal se puede determinar el patrón de metilación del exón α del gen SNRPN en ADN fetal procedente de vellosidad corial o de líquido amniótico, mediante la técnica de M-PCR 4,5 o un análisis de microsatélites. En ocasiones la disomía uniparental paterna puede originarse a partir de un feto trisómico para el cromosoma 15 y pérdida posterior del cromosoma 15 materno. Aunque ésta situación es muy infrecuente, la detección prenatal de una trisomía 15 en vellosidad corial y la supervivencia del feto conlleva a realizar un análisis de microsatélites en ADN de líquido amniótico. Es necesario una muestra de sangre de los padres para comparar el haplotipo del feto con el de los padres y determinar si la herencia es biparental o uniparental. Hay un grupo de casos de Síndrome de Angelman donde el riesgo de recurrencia puede ser inferior al 1% pero también puede llegar a ser substancial, del 50%. En este último caso la mutación es trasmitida a través de la línea germinal masculina (abuelo materno), y de forma silenciosa es heredada por la madre. En este grupo se encuentran los pacientes con un defecto de impronta, con una mutación en el gen UBE3A y aquellos casos de causa desconocida. También se incluyen las translocaciones cromosómicas parentales responsables de un SA. Defecto de impronta (2-5%) hay casos esporádicos y familiares, siendo el riesgo de recurrencia menor al 1% y del 50% respectivamente. En muchos de los casos esporádicos no se detecta ninguna alteración en el centro de impronta. En los casos familiares la mutación generalmente corresponde a una microdeleción en el centro de impronta 4. Esta mutación transmitida por la madre, es responsable de impedir en el cromosoma 15 de origen materno el restablecimiento de la impronta femenina en el embrión. El hijo/a afecto presentará dos cromosomas 15 con una impronta paterna. Hay descritas algunas familias donde la madre es portadora de la mutación pero en mosaico. En estos casos el riesgo de recurrencia es menor al 50%. Antes de realizar un diagnóstico prenatal es necesario identificar la mutación en el paciente mediante un análisis molecular del centro de impronta. Tan solo en 7-9% de los pacientes analizados hasta el momento se ha llegado a identificar una alteración molecular 6. En estos casos el diagnóstico prenatal mediante un análisis molecular, permite detectar si está presente dicha mutación. En los casos que no se identifique ninguna alteración se puede determinar el patrón de metilación del exón α del gen SNRPN en ADN fetal mediante la M-PCR. Mutación en el gen UNE3A (10-15%): aquellos pacientes con SA debido a una mutación en el gen UBE3A pueden adquirir la mutación de forma espontánea o bien heredarla de la madre. El riesgo de recurrencia en el primer caso es inferior al 1% mientras que es del 50% cuando la madre es portadora. En los casos familiares la frecuencia de mutaciones es del 80% 7. El diagnóstico molecular únicamente podrá realizarse cuando la mutación esté previamente caracterizada, a partir de ADN de vellosidad corial o de líquido amniótico, mediante secuenciación del gen UBE3A. Casos de SA con un estudio genético normal (10%): en este grupo la estimación del riesgo de recurrencia es muy difícil. Debido a que hay casos familiares y asumiendo que la mutación no detectada causante del SA pueda ser transmitida por la madre, el riesgo de recurrencia se establece en un 50%. No se puede ofrecer un diagnóstico prenatal salvo en los casos en los que haya dos miembros afectos en una misma familia. Esta situación puede permitir diferenciar el haplotipo anómalo del normal, empleando microsatélites de la región 15q11-q13 que sean suficientemente informativos. En el diagnóstico prenatal se utilizará ADN de vellosidad corial o de líquido amniótico para determinar si está presente el haplotipo de riesgo. Translocación cromosómica parental (>1%): en los casos que un SA esté asociado a una translocación presente en uno de los padres, existe un riesgo de recurrencia significativo. En la detección prenatal se debe incluir un cariotipo con una determinación de FISH y/o un análisis de microsatélites. En esta situación podría realizarse un análisis de metilación del gen SNRPN. Referencias: 1. B Biesecker and K F Peters. Process studies in genetic counselling peering into the black box. Am J Med Genet 106: 191-198 (2001). 2. American Society of Human Genetics/American College of Medical Genetics Test and Technology Transfer Committee. Diagnosis testing for Prader-Willi and Angelman syndrome: report of the ASHG/ACMG test and technology transfer committee. Am J Hum Genet 58: 1085-1088 (1996). 3. H J Stalker and C A Williams. Genetic counselling in Angelman syndrome: the challenges of multiple causes. Am J Med Genet 77: 54-59 (1998). 4. K Buiting, B Dittrich, S Grob et al. Sporadic imprinting defects in Prader-Willi syndrome and Angelman syndrome: Implications for imprint-switch models, genetic counselling, and prenatal diagnosis. Am J Hum Genet 63: 170-180 (1998). 5. M Zeschnigk, C Lich, K Buiting, W Doerfler, B Horsthemke. A single tube PCR Test for the diagnosis of Angelmand and Prader-Willi syndrome based on allelic methylation differences at the SNRPN locus. Eur J Hum Genet 5:94-98 (1997). 6. Yong-hui, E Lev-Lehman, J Bressler, TF Sai, A. Beaudet. Genetics of Angelman syndrome. Am J Hum Genet 65:1-6 (1999). 7. Malzac P, Webber H, Moncla A, Graham JM at al. mutation analysis of UBE3A in Angelman syndrome patients. Am J Hum Genet 62: 1353-1360 (1998).
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