Introducción 

En 1965 Harry Angelman reportó 3 pacientes con unas características fenotípicas y conductuales pecualiares (1).  El Síndrome de Angelman (AS) se caracteriza principalmente por retraso mental, marcha atáxica, epilepsia, ausencia de lenguaje, una serie de rasgos físicos y un fenotipo conductual especiales (ver tabla 1).  Su incidencia estimada es de 1 por cada 20.000 individuos (2). 

Desde la primera descripción se ha progresado mucho en la definición de las características clínicas de los pacientes y en la comprensión de los mecanismos genéticos del síndrome.  Los hallazgos indican que el AS está causado, en un elevado porcentaje de casos, por la ausencia de la contribución genética materna de la región 15q11-13.  la causa genética más común, presente en un 70% de los pacientes, es una deleción de novo de origen materno en la región 15q11-13.  Entre un 3% y un 5% de los pacientes presentan disomía uniparental paterna del cromosoma 15, y en un 8% de los casos la causa es una mutación en el centro de imprinting (3-7). 

En base a los hallazgos de biología molecular, los pacientes pueden ser clasificados en 5 formas:  1.- deleción; 2.- disomía uniparental paterna; 3.- defecto de imprinting; 4.- mutación en el gen de la E3 ubiquitin protein ligase (UBE3A); 5.- mecanismo no identificado, con herencia biparental y patrón de metilación normal (15%-20% de los pacientes) (8).  Algunos estudios refieren correlaciones estadísticamente significativas entre el grado de afectación, las características fenotípicas de los pacientes, y la causa genética.  Según estos estudios, los pacientes con deleción estarían más severamente afectados que los pacientes con disomía uniparental o defectos de imprinting.  Dentro de este último grupo, la incidencia de hipopigmentación, microcefalia y crisis rebeldes parece ser menor.  Los pacientes con mutaciones en el gen UBE3A se encontrarían en una posición intermedia (8).  No obstante, otros estudios no muestran esta correlación fenotipo-genotipo, como es el caso de Buntix y cols. (1995) (9,12). 

La epilepsia, que afecta hasta al 90% de estos pacientes, es rebelde y de inicio temprano (antes de los 3 años por lo general), los tipos de crisis más frecuentes son las ausencias atípicas, mioclonias, tónico-clónicas generalizadas y los "drop attacks" (14,15,16).  El tratamiento con valproato, clnazepam, topiramato y lamotrigina en monoterapia o combinación de valproato y clonacepan o bien valproato y lamotrigina son los que mayor efectividad han mostrado (14-18).  Por otra parte la carbamacepina y la vigabatrina pueden empeorar las crisis (15).  Este empeoramiento está relacionado con la baja concentración de receptores GABA o por la anormalidad de los mismos, presentes en estos pacientes por un defecto en la codificación de la subunidad A del receptor (16,18,19). 

Los hallazgos del EEG son muy característicos:  actividad delta de gran amplitud con descargas intermitentes de ondas lentas, datos que pueden ayudar al diagnóstico en pacientes que no presentan el fenotipo característico (19-22). 

Presentamos la experiencia del Servicio de Neurología del Hospital Sant Joan de Déu con una serie de 37 pacientes afectos de AS todos ellos con confirmación molecular. 

Método 

Hemos revisado retrospectivamente las historias clínicas de 37 pacientes afectos de síndrome de Angelman con estudio genético positivo y que han sido controlados durante un mínimo de 2 años en el Servicio de Neurología del Hospital San joan de Déu de Barcelona.  El estudio genético se ha realizado mediante el análisis del patrón de metilación de la región 15q11-q13 como prueba diagnóstica, seguida del análisis del patrón de segregación familiar de marcadores del cromosoma 15 para determina el tipo de alteración subyacente.  Se han excluido todos aquellos pacientes con clínica sugestiva de AS pero con patrón de metilación normal.  Hemos recogido datos de las características de la epilepsia, la edad de debut, tipo de crisis iniciales y durante el seguimiento y los tratamientos que han recibido.

 Resultados 

Nuestra serie consta de 19 pacientes femeninos (F) y 18 masculinos (M) de edades actuales comprendidas entre los 25 meses y 21 años (12,3 años ± de 4,7 años). 

Los resultados genéticos fueron los siguientes:  87% (32/37) deleción de novo materna, 8% (3/37) disomíía uniparental paterna; 5% (2/37) alteración de imprinting. 

La edad media de diagnóstico fue de 6 años y 5 meses (± 4,5 años), la mínima de 6 meses y la máxima de 15 años.  En la actualidad el diagnóstico se realiza más precozmente, la media de edad de diagnóstico para los niños nacidos en los últimos 10 años, desde que se realiza  la prueba genética, fue de 2 años y 7 meses.

Epilepsia 

Nuestra serie de pacientes con AS presentaban epilepsia el 95% (35) y crisis febriles previas al debut de la epilepsia únicamente en 8 pacientes (22%) de ellos.  De los dos pacientes que no desarrollaron epilepsia uno presenta deleción de origen materno y el otro disomía paterna uniparental. 

La media de edad de presentación de las crisis febriles fue de 1,9 años (± 9 meses).  La edad mínima de presentación fue a los 4 meses y la máxima a los 3 años.  Apreciamos diferencia entres sexos fue más frecuente en los pacientes masculinos (5:2).  Todos los pacientes con crisis febriles pertenecían al grupo con deleción de origen materno. 

Las crisis afebriles se presentaron con una media de edad de inicio de 2 años (± 1,5 años), la edad mínima de presentación fue de 15 días de vida y máxima de 6,7 años.  La media de edad de debut de la epilepsia para los 2 pacientes con UPD fue un poco más tardío 3,1 años, con una edad mínima de 1,2 años. 

En cuanto al tipo de crisis de debut más frecuente fueron las mioclonias 31% (11), seguido de crisis tónico-clónicas generalizadas y atónicas 26% y 29% respectivamente.  Dos pacientes debutaron con un síndrome de West, espasmos en flexión y trazado EEG hipsarrítmico.  A lo largo del seguimiento los tipos de crisis más frecuentes fueron las mioclonias y las ausencias atípicas con un 59% y 56% respectivamente. 

El trazado EEG inicial mostró con frecuencia ondas lentas hipervoltadas (46%) o paroxismos generalizados (32%).  A lo largo del seguimiento evidenciamos el EEG específico y sugestivo de síndrome de Angelman un 68% de los pacientes. 

Los antiepilépticos más empleados como tratamiento inicial (ver gráfica 4) fueron el Valproato sódico (VPA) (42%) con control de las crisis en un 80% y fenobarbital (PB) (29%) con control de las crisis en un 30%.  El más eficaz, utilizado únicamente en 9 pacientes (26%), es el Clonazepam (CZP) con 100% de efectividad.  A lo largo del seguimiento los antiepilépticos más empleados fueron VPA, CZP, PB.  Fueron eficaces en monoterapia el VPA en 5 pacientes, el CZP en 3 pacientes y en biterapia con VPA + CZP en 13 pacientes.  El Clobazan (CLB) fue empleado en 7 pacientes y controló de las crisis en el 57%.  El PB utilizado en 14 pacientes fue eficaz en el 43%.  Otros anticonvulsivantes como Carbamacepina, Nitracepam y Topiramato se han utilizado poco y con resultados dispares, por otro lado la Vigabatrina utilizada en 2 pacientes empeoró las crisis en uno de ellos y no consiguió control de las mismas en otro (15-19). 

Conclusiones 

En nuestra experiencia no encontramos diferencias significativas en cuanto a la severidad de la epilepsia entre los pacientes con la deleción, disomía paterna uniparental o alteración del imprinting. 

La epilepsia fue un hallazgo casi constante en nuestra serie, hemos obtenido buenos resultados en el tratamiento con VPA, CZP y CLB y con biterapia con VPA + CZP.  Señalar también la mayor incidencia de crisis febriles en esta serie. 

Bibliografía 

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Última modificación: 25 de mayo de 2007