Realidades sobre el Síndrome de Angelman

La incidencia exacta del AS es desconocida pero en los Estados Unidos y Canadá, la 'Angelman Syndrome Fundation' tiene conocimiento de la existencia de aproximadamente 1000 individuos, así que el síndrome no es sumamente raro. Casos de AS se han reportado a lo largo del mundo entre grupos raciales distintos. En América del Norte, la gran mayoría de casos conocidos parecen ser de origen Caucásico. La incidencia exacta de AS es desconocida y estimaciones de un 1 caso por cada 15,000 - 30,000 nacimientos parecen razonables.

Características físicas y de desarrollo

El síndrome de Angelman, normalmente, no se reconoce en el recién nacido o en la infancia, dado que los problemas de desarrollo son inespecíficos durante este tiempo. Los padres, en primera instancia, pueden sospechar el diagnóstico después de leer sobre AS o ver a un niño de esas características. La edad más común de diagnóstico está entre tres y siete años cuando las conductas características y rasgos se hacen mas evidentes. Un resumen del desarrollo y las características físicas ha sido recientemente publicado¹⁷ con el propósito de establecer criterios clínicos para el diagnóstico y éstos están relacionados mas abajo. Todos los rasgos no necesitan estar presentes para que el diagnóstico pueda ser hecho y el diagnóstico, a menudo, es lo primero que se sospecha cuando las conductas típicas son reconocidas. 
 

Desarrollo evolutivo y pruebas de Laboratorio

Rasgos clínicos

Cromosoma 15
Durante varias décadas el estudio del cromosoma de AS no reveló ninguna anormalidad pero, con el desarrollo de nuevos métodos de análisis, se encontró, en el cromosoma 15, que faltaba un área muy pequeña . Los más recientes métodos de análisis moleculares demuestran que existe una deleción en aproximadamente 70% de individuos con AS. El área anulada, aunque sumamente pequeña, es realmente bastante grande cuando se analiza a nivel molecular. Se cree que tiene casi 3.5 millones de moléculas de longitud, bastante distancia como para contener muchos genes.

La región anulada en el cromosoma 15 se sabe que contiene genes que están activados o desactivados dependiendo del origen materno o paterno del cromosoma (el cromosoma 15 heredado de la madre tiene el gen activado pero el mismo gen heredado del padre está desactivado). Dado que las delecciones vistas en AS sólo ocurren en el cromosoma 15 heredado de la madre, se cree que el gen sólo se activa en el cromosoma materno. Ningún gene/s AS ha sido aislado todavía aunque esto puede ocurrir pronto. La deleción en genes que están activados y que son de origen paterno se sabe que causan otro desorden de retraso mental conocido como el síndrome de Prader-Willi (PWS). Los gene/s de PWS realmente se localizan cerca del gen AS, pero son diferentes.
Después del descubrimiento de la deleción en el cromosoma han sido descubiertos otros casos raros de AS. Estos casos eran debidos a que el niño tenía los dos cromosomas 15 heredados del padre, y se les ha dado el nombre de Uniparental Disomía (UPD). En estos casos no existe deleción pero el chico ha perdido el gen AS activado ya que los cromosomas 15 heredados del padre sólo tienen genes no activados.
Además, hay también algunas familias que tienen dos o más hijos con AS. En muchas de estas familias se ha visto que los niños AS siempre heredaban el mismo cromosoma 15 de la madre pero heredaban diferente cromosoma 15 del padre indicando esto que el cromosoma materno heredado puede tener una mutación en él.  Han sido identificados dos mecanismos genéticos a través de los cuales el gen AS puede ser heredado de la madre: Mutaciones en la región del centro de control de 'Imprinting' (lugar donde se activan los genes maternos) y mutaciones en el supuesto gen AS el cual ha sido denominado como 'Ubiquitin-protein ligase E3A (UBE3A)'.^18,19  El gen UBE3A se cree que es el causante de AS, y todos los otros mecanismos genéticos que están asociados con AS (ver más abajo), aparecen como consecuencia de que ese gen no esté activado o no esté presente.  UBE3A es un componente enzimático de un sistema de degradación de una compleja proteína llamado 'the ubiquitin-proteasome pathway'.²⁰   This pathway (camino) esta situado en el citoplasma de todas las células. Este camino implica la actividad de una pequeña molécula proteínica, 'ubiquitin', que se puede unir a otras proteínas causando de este modo su degradación. No obstante, por el momento, no sabemos a que proteínas del cerebro degrada la encima UBE3A.
    Se sabe también que hay una región en el cromosoma 15 que puede controlar la activación o desactivación de la acción del gen UBE3A.  Esta región de control se denomina 'Imprinting Center' (IC) y se han identificado pequeñas mutaciones en este área que pueden causar AS.²¹ El IC parece ser capaz de ejercer su efecto en UBE3A desde una localización lejana pero no se sabe todavía como se produce este mecanismo de actuación.
    Todos estos descubrimientos han llevado a saber que existen varios 'tipos' de mecanismos genéticos que producen AS y todos, generalmente, conducen a las típicas características clínicas observadas en AS, no obstante se pueden producir pequeñas diferencias entre distintos grupos. Estos mecanismos se describen en el diagrama de abajo y se resumen en la tabla. 

Problemas médicos y de desarrollo

Convulsiones

Más del 90% han reportado que tienen convulsiones pero ésta puede ser una sobrestimación porque los informes médicos tienden a estudiar los casos más severos. Menos del 25% padecen convulsiones antes de los 12 meses de edad. La mayoría tiene convulsiones antes de los 3 años; la incidencia en niños mayores o en adolescentes no es excepcional.¹³ Las convulsiones pueden ser de cualquier tipo (de tipo motórico afectando a todo el cuerpo con sacudidas de las extremidades; ausencias que conllevan periodos breves de falta de consciencia), y puede requerir medicaciones múltiples anticonvulsivas. Las convulsiones pueden ser difíciles de reconocer o diferenciar de temblores normales del niño, movimientos hiperquinéticos de extremidades o faltas de atención. El EEG (Electroencefalograma) típico, es a menudo más anormal de lo esperado y puede hacer pensar en actividad convulsiva cuando, de hecho, no la hay.

No hay ningún consenso acerca de la medicación anticonvulsiva óptima, pero hay modelos de uso que son más frecuentes. Las medicaciones anticonvulsivas. de uso en las crisis motóricas de carácter menor (ácido valproico, clonazepam, etc.) son prescritas más normalmente que las que se utilizan para ataques mayores (diphenylbydantoin, phenobarbital, etc.). Es preferible el uso de medicación única pero es común que las crisis continúen. Se han puesto, algunos niños con convulsiones incontrolables, en dieta ketogenética, pero no esta claro si esto es beneficioso. Niños con AS tienen el riesgo de ser sobretratados con medicación porque pueden confundirse sus movimiento espásticos o faltas de atención con convulsiones y pueden dar EEG anormales incluso cuando las crisis convulsivas están controladas.

Forma de andar y problemas de movimientos

Movimientos Hiperquinéticos del tronco y miembros han sido reportados en los primeros años¹⁹ y movimientos nerviosos o temblores pueden estar presentes en los primeros 6 meses de vida. Los movimientos voluntarios son a menudo irregulares, variando de sacudidas ligeras a movimientos toscos no coordinados que se producen caminando, comiendo, y alcanzando objetos. La consecución de las etapas normales de motricidad gruesa están retrasadas; normalmente se sientan después de los 12 meses y no andan hasta los 3 o 4 años.^13,15

En la infancia, el niño ligeramente dañado puede andar de forma casi normal. Puede tener andares sólo apacibles o andares a saltitos. Esto puede estar acompañado por una tendencia a echarse hacia delante. Esta tendencia a echarse hacia delante se acentúa cuando corren y, además, los brazos se mantienen levantados. Para estos niños, el equilibrio y la coordinación no parece ser un problema mayor. Los niños más severamente afectados pueden estar muy rígidos (como un robot) y sumamente inseguros y accidentados al caminar. A pesar de que ellos pueden gatear bastante bien pueden llegar a pararse de golpe o parecer que se vuelven nerviosos cuando permanecen de pie. Las piernas permanecen separadas y los pies son planos y girados hacia el exterior. Esto, acompañado por brazos levantados, los codos encorvados y manos giradas hacia abajo, produce la forma de andar característica del AS. Algunos niños son tan atáxicos y afectados que no logran andar hasta que son mayores y por tanto mas capaces de compensar motoricamente su rigidez; aproximadamente el 10% no llega a caminar.²³ en situaciones donde AS no se ha diagnosticado, el inespecífico diagnóstico de parálisis cerebral se da a menudo en base a la forma extraña de andar. La terapia física es normalmente útil mejorando la deambulación y a veces puede ser necesaria la intervención quirúrgica para alinear las piernas.

Hiperactividad

La hiperactividad probablemente es la conducta más típica en AS. Se describe mejor como Hipermotricidad con un bajo tiempo de atención. Esencialmente todos los niños AS tienen algún componente de hiperactividad¹⁵ y varones y mujeres parecen igualmente afectados. Tanto de niños como de mayores pueden tener una actividad aparentemente incesante, constantemente guardando sus manos o juguetes en su boca, moviéndose de un sitio a otro. En casos extremos, el movimiento constante puede causar accidentes con contusiones y rozaduras. Conductas como agarrar, pellizcar y morder a niños más mayores se ha constatado que, también, pueden acentuarse por la actividad hipermotórica. Terapias persistentes y consistentes de modificación de conducta ayudan a disminuir o eliminar estas conductas no deseadas.

El tiempo de atención puede ser tan corto que impida la interacción social al no poder el niño AS captar las expresiones faciales y otras señales sociales. En casos leves, la atención puede ser suficiente para aprender lenguaje de signos y otras técnicas de comunicación. Para estos niños, programas de entrenamiento educativos y de desarrollo son fáciles de estructurar y generalmente son eficaces. Observaciones en jóvenes adultos sugieren que la hiperactividad disminuye con la edad. La mayoría de los niños AS no toman medicación para la hiperactividad aunque algunos podrían beneficiarse del uso de medicaciones como methyiphenidate (Ritalin). El uso de agentes sedantes como phenothiazines no esta recomendado debido a su potencia y efectos secundarios.

Risa y felicidad

No se sabe por qué la risa es tan frecuente en AS. Incluso la risa en individuos normales no se conoce bien. Estudios del cerebro en AS, usando exploración MRI o CT no han mostrado ningún defecto que haga pensar en un sitio para una anormal risa-inducida. Aunque hay un tipo de convulsión asociado con la risa, llamada epilepsia risible, esto no es lo que ocurre en AS. La risa en AS parece ser, fundamentalmente, un suceso de expresión motórica; la mayoría de las reacciones a los estímulos, físicos o mentales, se acompaña por risa o una risa parecida a muecas faciales. Aunque los niños AS experimentan una variedad de emociones, aparentemente predomina la felicidad.

La primera evidencia de esta conducta característica puede estar en el comienzo de una temprana y persistente sonrisa a la edad de 1-3 meses. Risueño, sonriendo entre dientes y con sonrisa constante pronto desarrollan una risa reflexiva normal pero tienen retraso o están reducidas conductas como arrullarse y parlotear. Mas adelante varios tipos de expresiones faciales o conductuales caracterizan la personalidad del niño. Unos pocos presentan una risa verdaderamente cercana al paroxismo o contagiosa y en un estudio el 70% presentaba "estallidos de risa" .¹⁵ Las conductas de gestos de alegría y sensación de felicidad se producen frecuentemente. En casos raros, la apariencia de felicidad está rozando con la irritabilidad y la hiperactividad es uno de los rasgos de personalidad predominantes; llorar, chillar, gritar una especie de cortos sonidos guturales pueden ser las conductas predominantes.

Habla y lenguaje

Algunos niños AS parecen tener bastante comprensión como para ser capaces de hablar, pero incluso en los de más alto nivel, el lenguaje conversacional no se desarrolla. Clayton-Smith²³ informaron que unos individuos hablaron 1-3 palabras, y en un estudio de 47 individuos, Buntirix et al.¹⁵ informaron que el 39% hablaron hasta 4 palabras, pero no se indicaba si estas palabras fueron usadas de acuerdo con su significado. Niños con AS causado por disomía uniparental o por delecciones sumamente pequeñas pueden tener capacidades verbales y cognoscitivas más altas; pueden llegar a usar de 10-20 palabras aunque la pronunciación puede ser torpe."¹⁶

La discapacidad en el habla en AS tiene una evolución algo típica. Los bebés y los niños jóvenes lloran menos a menudo y ha disminuido el arrullarse y el balbuceo. Una sola palabra clara, como "mamá", puede tardar en desarrollarse alrededor de 10-18 meses pero se usa infrecuentemente e indiscriminadamente sin el significado simbólico. A los 2-3 años de edad, está claro que hay un retraso en el habla pero puede no ser evidente cuan pequeña es su capacidad verbal; llorando y con otros arranques verbales pueden enmascarar su déficit. A los 3 años de edad, los niños AS de nivel mas alto están comenzando algún tipo de lenguaje no-verbal. Algunos apuntan a partes de su cuerpo e indican algunas de sus necesidades a través del uso de gestos simples, pero su nivel de comprensión es mucho mas alto a la hora de entender y seguir órdenes. Otros, sobre todo aquéllos con deleción grande o los muy hiperactivos. no pueden mantener su atención lo suficiente para lograr las primeras fases de comunicación, tales como establecer contacto visual sostenido. Las capacidades de lenguaje no verbal de los niños AS varía grandemente; los más avanzados son capaces de aprender algún lenguaje de signos y usar ayudas como murales de comunicación basados en imágenes.

Retraso mental y la comprobación de desarrollo

La comprobación de desarrollo está comprometida por la falta de atención, hiperactividad, falta de habla y control motórico. En tales situaciones, los resultados de la prueba están invariablemente en el rango severo de deterioro funcional. Los niños más atentos pueden estar en el rango moderado y una minoría puede realizar algunas categorías, como habilidades sociales receptivas, en el rango ligeramente dañado. Según se va sabiendo más sobre las diferentes clases genéticas de AS parece que los pacientes con disomía uniparental tienen manifestaciones clínicas menos severas que aquéllos con delecciones grandes.²⁴

Se sabe que las capacidades cognoscitivas en AS son más altas que las indicadas por los test de desarrollo. El área más llamativa donde esto es evidente está en la diferencia entre el lenguaje comprensivo y el lenguaje hablado. Debido a su capacidad de comprender el lenguaje, los niños AS pronto se diferencian de otros cuadros de retraso mental severo; los jóvenes adultos con AS son, normalmente, socialmente adaptados y responden a la mayoría de las señales personales e interacciones. Debido a su interés por las personas, ellos establecen amistades que son premiadas y comunican todo un amplio repertorio de sentimientos, enriqueciendo su relación con las familias y amigos. Ellos participan en actividades de grupo, quehaceres de la casa y en las actividades y responsabilidades de vivir diario. Como otros, ellos disfrutan la mayoría de las actividades recreativas como TELEVISION, deportes, yendo a la playa, etc.

No obstante hay una amplia gama en el nivel de desarrollo que hace que no todos los individuos con AS logren las capacidades nombradas anteriormente. Unos pocos estarán más dañados en términos de su retraso mental y falta de atención, y éste parece el caso sobre todo en aquéllos con dificultad para controlar las convulsiones o aquéllos con ataxia sumamente pronunciada y problemas de movimiento. Afortunadamente, la mayoría de los niños con AS no tienen estos problemas severos, pero incluso para el niño menos dañado, la falta de atención y la hiperactividad durante la infancia a menudo da la impresión que el deterioro funcional profundo es el único resultado posible. Sin embargo, con un hogar seguro, intervención intensa en sus perfiles de conducta y estimulación, el niño AS empieza a superar estos problemas y el progreso en el desarrollo se produce.

Hipopigmentación:

Cuando AS es causado por una deleción grande, normalmente existe una hipopigmentación de la piel y en los ojos. Esto ocurre porque hay un gen del pigmento, localizado cerca del gen AS que también se ha perdido. Este gen del pigmento produce una proteína (llamada proteína P) se cree que eso es crucial en la síntesis de la melanina. Melanina es la molécula principal para la pigmentación de nuestra piel. En algunos niños con AS, esta hipopigmentación pueden ser tan severa que puede llegar a sospecharse una forma de albinismo. En aquéllos con disomía uniparental o con deleción muy pequeña, este gen no se ha perdido y la piel es normal y la pigmentación del ojo se ve. Los niños AS con hipopigmentación son muy sensibles al sol, así que el uso de protectores solares es importante. No todos los niños AS con pérdida del gen P tienen, obviamente, hipopigmentación, y puede darse que sólo tengan un color de piel mas claro que el de sus padres.

Estrabismo y albinismo ocular

Estudios de pacientes con AS demuestran que la incidencia de estrabismo se da en el 30-60 % de los casos. ' Este problema parece ser más común en niños con hipopigmentación ocular, dado que el pigmento en la retina es crucial para el desarrollo normal de las ramificaciones del nervio óptico. El tratamiento del estrabismo en AS es similar al de otros niños: evaluación por un oftalmólogo, corrección de cualquier déficit visual, y cuando sea apropiado, parches oculares o ajuste quirúrgico de los músculos extraoculares. Las actividades hipermotóricas de algunos niños AS harán que sea difícil el uso de parches oculares y gafas.

Estructura de Sistema Nervioso Central

El cerebro en AS es estructuralmente normal aunque se han informado anormalidades ocasionales. Los cambios mas frecuentes a nivel medio o cortical, cuando se detectan, son atrofia cortical ligera (es decir una pequeña disminución del espesor de la corteza cerebral) y/o ligera disminución de mielinización (es decir las partes más internas del cerebro parecen tener un ligero grado de disminución de materia blanca). ^13,15 Algunos detallados estudios microscópicos y químicos del cerebro en AS han sido publicados pero nosotros creemos que los resultados, generalmente, han sido inespecíficos o el número de casos ha sido demasiado pequeño como para poder hacer conclusiones significantes.

Trastornos del sueño

Los padres informan que la disminución de la necesidad de dormir y ciclos anormales de dormir/despertarse son característicos de AS. Se han reportado perturbaciones del sueño en niños AS y se ha estudiado el caso de un niño que estando en un programa de tratamiento de conductas, los ciclos de dormir/despertar eran anormales. Muchas familias acondicionan el dormitorio para que sea seguro y no pueda salir el niño, de cara a facilitar la vigilancia y cuidado durante la noche. El uso de sedantes como chloral hidrate o diphenyihydramine (Benadryl) puede ser útil si la vigilia interfiere en la vida de los demás miembros de la casa. Recientemente, la administración de 0,3 mg. De Melatonina 1 hora antes de acostarse, se ha mostrado como una ayuda en algunos niños, pero no debe administrarse en mitad de la noche si el niño se despierta.²⁵ No obstante, la mayoría de los niños AS no recibe medicaciones para el sueño y aquéllos que lo hacen normalmente no requieren mucho tiempo de uso.

Problemas con la alimentación y conductas motórico-bucales

Son frecuentes los problemas con la alimentación pero, generalmente, no son severos y se manifiestan temprano teniendo dificultad para chupar o tragar.^13,15,22 Los movimientos de la lengua pueden no estar coordinados con el tragar y existe una falta de coordinación motórico-bucal generalizada. Puede haber problemas cuando empiezan la succión y se mantienen durante el amamantamiento; la alimentación con biberón puede resultar más fácil. La conducta de escupir con frecuencia puede interpretarse como una forma de intolerancia a la comida o un reflujo gastro-esofágico. Las dificultades con la alimentación, a menudo, se presentan, en primera instancia, al médico como un problema de poca ganancia de peso o como un "problema de crecimiento". Con poca frecuencia, el reflujo gastro-esofágico severo puede requerir cirugía.

Los niños AS son característicos por poner todo en su boca. En la niñez, es frecuente que se chupen las manos (y a veces el pie). Mas adelante, el procedimiento exploratorio mas frecuente es a través de la manipulación oral y masticando. La lengua parece ser de forma y tamaño normal, pero en 30-50%, una persistente protuberancia de la lengua es un rasgo característico. Algunos tienen protuberancia y babeo constante mientras otros tienen una protuberancia que sólo es notable durante la risa. Algunos niños con protuberancia no tienen ningún problema notable al final de la niñez (algunos parecen mejorar después de la terapia motórico-bucal). Para el típico niño AS con conducta de lengua prominente, el problema permanece a lo largo de la niñez y puede persistir en la madurez. Babear frecuentemente es un problema persistente, a menudo requiriendo el uso de baberos. El uso de medicaciones, como scopolamina, secar la baba con frecuencia, no produce un efecto adecuado a largo plazo.

Crecimiento físico

De recién nacidos parecen estar bien formados físicamente, pero alrededor de los 12 meses de edad se manifiesta una desaceleración de crecimiento craneal que puede representar una microcefalia absoluta o relativa ( microcefalia absoluta significa tener un perímetro cefálico en el 2.3 percentil más bajo). El predominio de microcefalia absoluta varía del 88%¹³ al 34%¹² y puede ser tan bajo como 25% cuando los casos sin deleción también son incluidos.¹¹ No obstante la mayoría de los individuos AS tienen perímetro cefálico menor del percentil 25 a la edad de 3 años, a menudo acompañado por un aplanamiento detrás de la cabeza. La media de estatura es más baja que la inferior para los niños normales pero la mayoría niños AS estarán dentro del rango normal. La altura final de adulto ha ido de 1,45 m a 1,78 m en una serie de 8 adultos con AS. Los factores familiares influirán en el crecimiento dando que padres más altos tengan niños AS que tienden a ser más altos que la media de niños AS. El aumento de peso durante la infancia puede ser baja debido a los problemas con la alimentación pero ya en la niñez temprana la mayoría niños AS tiene una cantidad de grasa hipodérmica casi normal. La obesidad es rara pero al final de la niñez puede ocurrir que algunos hayan aumentado de peso.²³

Educación

El severo retraso en el desarrollo en AS obliga a que se establezca un completo rango de entrenamiento temprano y programas de enriquecimiento. Los niños con poca estabilidad o sin capacidad de andar también pueden obtener beneficios de la terapia física. La terapia ocupacional puede ayudar a mejorar la motricidad fina y controlar la conducta motórico-bucal. Pueden requerirse sillas adaptables especiales o posicionadores en varios momentos, sobre todo para los hipotónicos o extremadamente atáxicos. Logopedia y terapia de comunicación es esencial y debe enfocarse en los métodos de comunicación no verbales. Las ayudas que potencien la comunicación, como fotos o murales de comunicación, deben usarse en el momento apropiado más temprano.

Sumamente activos e hipermotóricos los niños AS requerirán equipamientos especiales en el aula y pueden necesitarse soportes del profesor o ayudantes que integren al niño en el aula. Los niños AS con déficits de atención e hiperactividad necesitan una habitación para expresarse ellos mismos y para "luchar cuerpo a cuerpo" con sus actividades hipermotóricas. La distribución del aula debe estructurarse, tanto en el plano físico como en su programa de actividades, para que el activo niño AS pueda encajar y ajustarse al ambiente escolar. La individualización y flexibilidad son factores importantes. Técnicas de modificación de conductas, tanto en el colegio como en casa, pueden permitir que el niño AS sea entrenado en sus necesidades con el retrete (programación horaria - entrenamiento), y también para desarrollar la capacidad de realizar él mismo la mayoría de las tareas relacionadas con el comer, vestir y realizar actividades generales en la casa.

Adolescencia

Durante la adolescencia, la pubertad puede estar retrasada de 1-3 años pero la maduración sexual ocurre con el desarrollo normal de las características sexuales secundarias. Un poco de ganancia de peso puede ser evidente en este periodo pero la obesidad franca es rara. Los jóvenes adultos AS continúan aprendiendo y no se conoce que haya un deterioro significante en sus capacidades mentales. La salud física en AS parece ser notablemente buena. Para muchos, pueden retirarse las medicaciones para las convulsiones al principio de la adolescencia.^10,15Los individuos AS con ataxia severa pueden perder su capacidad de caminar si no se practica el andar. Durante la adolescencia se puede desarrollar escoliosis y es un problema sobre todo en aquéllos que no tienen capacidad de andar. La escoliosis se trata con la puesta temprana de un corsé ortopédico para prevenir la progresión, y una corrección quirúrgica o estabilización pueden ser necesarias para los casos mas severos. La esperanza de vida no parece estar acortada significativamente y nosotros tenemos noticia de una mujer de 58 años con AS y conocemos muchos en su tercera o cuarta década de vida.

Pruebas de Laboratorio para detectar AS
En el niño en el que exista la sospecha de AS, lo primero que se hace, a menudo, es un análisis de cromosomas de alta resolución para asegurar que no se trata de ningún otro desorden genético, dado que rasgos como retraso mental, microcefalia o convulsiones pueden verse en otras anormalidades del cromosoma. Al mismo tiempo que el análisis del cromosoma antes mencionado, normalmente, se hace una prueba llamada FISH (Fluorescent in situ hybridization). Esta es una prueba recientemente desarrollada que usa marcadores moleculares para descubrir la deleción en el cromosoma 15. Los marcadores se comparan directamente con el cromosoma examinándose bajo un microscopio después de aplicarle unos colorantes especiales. La prueba del FISH es con mucho superior al análisis normal del cromosomas. El niño con AS debe tener sus cromosomas 15 totalmente estudiados para asegurarse que ellos son estructuralmente normales; un estudio del cromosoma de la madre proporciona confirmación adicional de que también el cromosoma 15 materno es estructuralmente normal. En el test de diagnóstico de AS, algunos laboratorios ahora ofrecen el test "DNA methylation" junto con el análisis de cromosoma y la prueba FISH. La prueba del methylation puede descubrir el tipo mas corriente de AS, es decir la gran deleción, así como aquéllos de disomía uniparental o los de defectos en el 'imprintig center' (IC). la Confirmación de disomía uniparental necesita ser hecha por comprobación molecular adicional (normalmente, estudio de la secuencia paterna en el área de IC). Aproximadamente 80-85% de individuos con AS serán diagnosticados por una combinación de estas pruebas, pero todavía quedará un 15-20% que necesitará alguna comprobación genética. En algunos individuos en este último grupo, quizás menos de 20%, se encontrará, no obstante, que tienen mutaciones en el gen UBE3A. En este momento no están disponibles, análisis moleculares para UBE3A y para mutaciones en el IC pero se están desarrollando en algunos laboratorios de investigación

Consejo genético
Aproximadamente el 70-75% de los casos de AS se producen por grandes delecciones o por disomía uniparental. En lo que nosotros sabemos, no se ha reportado para estos grupos casos de recurrencia; y los riesgos de recurrencia se ha estimado que están por debajo del 1 %. El diagnóstico prenatal esta disponible a través de pruebas citogenéticas y moleculares.
Individuos con AS debido a mutaciones en el IC pueden, tanto haber heredado esta mutación de una madre normal como haber recibido la mutación de forma espontanea (no heredada). En el primer caso el riesgo teórico de recurrencia es del 50%; en el otro caso (mutación espontanea) el riesgo se cree que es menor del 1%.
Aquellos individuos AS debido a mutaciones en el UBE3A, como es el caso de mutaciones en el IC, pueden tanto haber recibido la mutación de una madre normal como haberla adquirido de forma espontanea. El riesgo de recurrencia se cree que debe ser del 50% en el primer caso y menos del 1% en el segundo. Se puede hacer un diagnóstico prenatal, a través de pruebas moleculares, siempre que se trate de mutaciones en el IC o en UBE3A que hayan sido molecularmente caracterizadas.
En casos de AS que están asociados con un cromosoma 15 estructuralmente anormal (por ejemplo una traslocación cromosómica) puede haber un incremento del riesgo de recurrencia. En estos casos el riesgo de recurrencia debe estar basado en la específica anormalidad del cromosoma y lo que se sabe sobre su recurrencia. Existe la posibilidad, en estos casos, de diagnóstico prenatal, a través de pruebas citogenéticas o moleculares.
La estimación de riesgos de repetición es muy difícil para los individuos AS que tienen estudios genéticos normales (es decir, no tienen ninguna de las etiologias anteriores). Existen casos de repetición familiar en este grupo, así que está claro que el riesgo de repetición de AS es más alto que para aquéllos con, por ejemplo, la típica deleción grande. Hasta que se sepa más sobre este grupo, la cautela es la norma de conducta durante el consejo genético dado que el riesgo teórico de recurrencia puede ser tan alto como el 50% (si uno asume que mutaciones no detectadas, causantes de AS, han sido heredadas de la madre).

Debe tenerse en cuenta que los estudios del cromosoma habituales, realizados durante el diagnóstico prenatal rutinario, se interpretan a menudo como normales en fetos AS con delecciones, dado que las anormalidades pequeñas en el cromosoma 15 no son detectadas por este tipo de estudio. Son necesarias pruebas específicas para el cromosoma 15 o estudios FISH, para el diagnóstico prenatal en casos donde la comprobación busca establecer la normalidad de la estructura del cromosoma 15. También, pruebas con ultrasonidos en el feto no ofrecen ayuda para detectar anormalidades físicas relacionadas con AS dado que se espera que el feto afectado este bien formado. El volumen de líquido amniótico y los niveles de la alfa-feto-proteína también parecen normales.

Debido a las complejidades de evaluar riesgo de recurrencia, se aconseja la realización de un consejo genético hecho por un experto familiarizado con AS.

Reconocimientos:
Este documento ha sido desarrollado por la Angelman Syndrome Foundation con la ayuda de la Raymond C. Philips Unit, Division of Genetics, Department of  Pediatrics, University of Florida.

Referencias: