PROBLEMAS CON EL SUEÑO EN
INDIVIDUOS CON SINDROME DE ANGELMAN
Joseph Wagstaff
Universidad de
Viginia Escuela de Medicina, Charlottesville VA, USA
Nota: Para más detalles y
referencias, ver
Irina V. Zhdanova, Richard J.
Wurtman, Joseph Wagstaff: Efectos de una dósis Baja de Melatonina en Sueño
en Niños con Síndrome de Angelman. Journal of Pediatric Endocrinology
and Metabolism, 1999 Jan-Feb, 12(1): 57-67
http://chem-faculty.ucsd.edu/harvey/wagstaffsleep
Muchas gracias por invitarme a
hablar sobre los problemas con el sueño en niños con Síndrome de Angelman.
Debo decirles desde el principio que yo soy ante todo un genetista. Empecé
trabajando en los problemas del sueño en el Síndrome de Angelman porque muchas
de las familias con niños Angelman en el área alrededor de Boston, empezaron a
hablarme sobre la Melatonina en 1995, diciéndome como sus niños estaban
durmiendo mucho mejor que antes desde que ellos estaban tomando Melatonina.
Hasta ese momento incluso no recordaba que era Melatonina desde la Escuela de
Medicina luego tuve que empezar a aprender por mí mismo un poco sobre la
Melatonina. Entonces, hace varios años, hice un estudio en el
"Boston Children's Hospital". Hoy voy a resumir el trabajo de otras
personas sobre problemas con el sueño en el Síndrome de Angelman, después daré
un breve resumén del estudio que hice en “Boston Children’s
Hospital”. Creo que vamos a tener mucho tiempo para preguntas y respuestas e
intercambio entre ustedes y yo y también intercambio entre diferentes personas
en la audiencia. Creo que es un problema muy difícil para los individuos
Angelman, para ellos mismos y para sus familias. Realmente no hay una
clara y buena respuesta para el problema que sea aplicable para cada persona
Angelman en todos los momentos de sus vidas, pero es realmente un problema
importante y algunas veces me gustaría pensar que otras personas empiecen a
hacer más investigaciones en ello. El dr. Saitoh me dio ayer un informe
de su investigación en Japón sobre el uso de la Melatonina en el Síndrome de
Angelman y me gustaría esperar que más personas empezases a trabajar con la
Melatonina y otras formas de afrontar los problemas del sueño en el Síndrome
de Angelman.
Los trastornos del sueño
afectan a la gran mayoría de individuos Angelman durante cierto tiempo en sus
vidas. Jill Clayton-Smith en una revisión clínica del Síndrome de
Angelman en 1993, informó que aproximadamente el 90 por ciento de individuos
Angelman en su estudio, tuvieron trastornos del sueño en algún momento de sus
vidas. Los trastornos del sueño fueron normalmente peores desde los 2
hasta los 6 años de edad. Ellie Smith y colaboradores en 1996 informaron
que el 86 por ciento de los individuos Angelman con deleción, tuvieron
trastornos del sueño con el patrón típico siendo el sueño limitado a varios
periodos de dos o tres horas cada uno a lo largo de la noche, nueve de los
12 pacientes que ellos informan en ese tiempo, mostraron una mejoría en sus
problemas del sueño a los 6-8 años de edad. Ha habido solo un pequeño número
de informes en el tratamiento de trastornos del sueño en el Síndrome de
Angelman. primero antes de empezar con uno de estos informes, solo unas
cuantas palabras sobre sueño y epilepsia. Hay una observación de que el
comienzo de los desórdenes del sueño en el Síndrome de Angelman habitualmente
entre los dos y tres años de edad algunas veces aparecen coincidiendo con el
comienzo de las crisis clínicas. La razón de esta relación entre el
comienzo de las crisis y el comienzo de los desórdenes del sueño no esta
clara. una posibilidad es que las descargas epilépticas pueden prevenir
la transición normal entre las etapas del sueño que se necesitan para un sueño
normal nocturno. Es también conocido que la falta de sueño puede
incrementar la incidencia de formas de cambios anormales epilépticos en los
electroencefalogramas de vigilia. Definitivamente sucede que un periodo de
privación de sueño puede conducir a un empeoramiento de las crisis en
individuos con Síndrome de Angelman. El primer informe de tratamiento
para los problemas del sueño en Síndrome de Angelman fue un protocolo
conductista-farmacológico informado por Summers y colaboradores en
1992. Su programa para la mejoría del sueño en individuos con S.
Angelman incluía no permitirles dormir durante el día, no darles líquidos
después de las 7.30 de la tarde, dándoles “diphenhydramine” (Benadryl)
medio miligramo por kilogramo de peso una hora antes de ir a dormir, y llevarles
a dormir a la misma hora cada noche. En este estudio durante un pequeño
período de seguimiento encontraron que el sueño mejoró desde 3.2 horas
por día al principio, hasta 7.1 horas por día después de hacer esto por un
periodo de varias semanas. Como he dicho, no hay un gran periodo de
seguimiento del sueño en este niño y hay muchos informes con anécdotas sobre
la disminución del efecto de la “diphenhydramine” después de un corto
periodo de tiempo en niños con SA así como en otros individuos.
Como he dicho al principio, el
interés de la comunidad Angelman y de mi propio interés en la Melatonina empezó
hacia 1995. Primero, ¿qué es la Melatonina? Es una sustancia
producida por la glándula pineal dentro del cerebro, su nombre químico es N-acetyl-5methoxytryptamine
y se produce desde el neurotransmisor Serotonina. En los seres humanos
afecta a los ritmos circadianos por lo que muchos de nosotros lo hemos usado
para manejar “jetlag” (problemas con el sueño cuando se viaja entre países
con grandes diferencias horarias) que nos ha acompañado al venir a Finlandia y
también afecta al sueño. Esta es la estructura química de la Melatonina
(diapositiva). Enlaza a proteínas que hay en las membranas de células
del cerebro llamadas receptores de Melatonina produciendo numerosos
efectos. El ciclo de la Melatonina es responsable de los ciclos
reproductivos en otras especies que solo se producen durante ciertas épocas del
año. Es responsable de los ritmos diarios circadianos que todos nosotros
sufrimos. Hay otros efectos de la Melatonina en fisiología de la retina.
La Melatonina también tiene los llamados efectos hipnóticos que son
independientes de sus efectos sobre el ritmo circadiano. El efecto hipnótico
es un termino médico que significa el efecto causado a alguien de sentirse
adormilado, y la Melatonina, incluso en dosis muy bajas, produce sensación de
somnolencia en los individuos.
El estudio que realicé, en
colaboración con el Dr. Zhdanova y Wurtman en el Massachussets Instituto of
Technology, involucró a 13 pacientes de edades comprendidas entre los 2 y los
10 años. Doce de ellos tenían deleción en el cromosoma 15, uno tenía
Disomía Uniparental (UDP), 9 niñas y 4 niños y estaban incluidos un par
de gemelos idénticos con deleción Angelman. Todos tenían crísis epilépticas,
y tomaban varios medicamentos como Valproate, Clonopin, Tranxene, Neurontin y
Mebaral. La estructura básica de el estudio fue que los niños sufrieron un
periodo donde su línea base de conducta con el sueño fue observada y fue
medida utilizando un aparato llamado “actigrafo” que mide el número de
movimientos por minuto como un indicador de estado de actividad, inactividad,
sueño y vigilia. También medimos la propia producción del cuerpo de
Melatonina con análisis de sangre cada hora determinando la concentración de
la Melatonina en la sangre. Como pueden ver (diapositiva), esta es
una curva de Melatonina normal en un niño con SA. Este niño tiene casi
cercano al nivel 0 de Melatonina hasta aproximadamente las 8 de la tarde, 20:00
horas, entonces el nivel de Melatonina empieza a crecer lentamente alcanzando la
cima de aproximadamente 60 picograms por mililitro a la 1 de la madrugada,
bajando al nivel de la línea base a las 7 ú 8 de la mañana del día
siguiente. Este es el patrón normal y actualmente el nivel máximo de
Melatonina cuando él no estaba tomando Melatonina estaba dentro de la media de
la población general en niños de esa edad. Esta es una grabación de su
actividad durante un periodo de 4 días: un periodo de 24 horas, el próximo
periodo de 24 horas en adelante. Esas van desde las 7.30 p.m., 19:30
horas, a esta señal a 19:30 horas 24 horas después. Y como pueden ver
hay un alto nivel de actividad alrededor de las 24 horas por día sin indicación
de pausas largas que podrían corresponder a sueño en la situación de pre-Melatonina.
Después de hacer estas mediciones en la línea base nosotros dimos al niño 0.3
mg. de Melatonina a las 7.30 p.m., o 19:30 horas. Los nuevos niveles
de Melatonina en sangre con la Melatonina adicional aumentaron sus niveles a
aproximadamente 160 picograms por mililitro a las 11 p.m. lo cual entonces otra
vez bajo llegando a la curva normal alrededor de las 3 a.m. y volvieron a bajar
a la línea base normal. El mismo paciente tomando 0.3 mg. De Melatonina
ahora tenía una muy diferente actividad/patrón de descanso con un largo
periodo de aproximadamente 8 horas sin casi movimientos registrados, entonces
los movimientos normales durante el día, de nuevo un periodo sin movimiento,
luego movimientos normales durante el día y así por 4 periodos de 24 horas.
Vimos resultados similares a estos en 12 de los 13 niños que estaban en el
estudio con incrementos en los niveles en sangre de Melatonina y también
significativos descensos de movimientos en sus horas nocturnas cuando ellos
estaban tomando Melatonina. En uno de los trece niños ni vimos
incrementos en los niveles de Melatonina en sangre tomando los 0.3 mg. de
Melatonina, y también no mostró mejorias en su patrón de sueño/vigilia.
Un aspecto del estudio que debo mencionar es que estuvimos haciendo este
extensivo muestreo de análisis en sangre en asociación con las mediciones de
los niveles de actividad porque era un estudio abierto sin control placebo.
Todos los niños del estudio recibieron 0.3 mg. de Melatonina, y creo que
nosotros ingenuamente pensábamos que los niños con S. Angelman
probablemente no serían muy susceptibles al efecto placebo. No
obstante, pienso que ha habido estudios desde esa fecha en otros niños
con problemas en el desarrollo, con significativos efectos placebo, incluso en
niños con problemas de retraso mental. Esto puede ser debido a efectos en
las percepciones de los niños de lo que iba a ocurrir, o efectos en las
percepciones de los padres sobre lo que iba a ocurrir, u otros en los
cuidadores, pero pienso que estudios de este tipo en el futuro deberían
probablemente incluir también a un grupo de control placebo y los
investigadores deben deberían desconocer los pacientes que estuvieran en el
grupo placebo. Este es el plan para el estudio propuesto de Acido Fólico
y Betaina, presentado por el Dr. Beaudet. Este es un resumen de los
efectos de 0.3 mg. de Melatonina en los movimientos corporales durante el
esperado periodo de suelo el cual era de 8 horas después de la administración
de la Melatonina. En la línea base el valor fue sobre 100 y con 0.3 mg.
la cantidad de movimiento durante el supuesto periodo de sueño se redujo de
forma muy importante lo cual coincidía con las percepciones paternas de que
estos niños estaban durmiendo mucho mejor. Todos estos son datos que ya
he mostrado en anteriores presentaciones. El trabajo del Dr. Saitoh
presentado ayer da más información sobre esto. Pienso que muchos niños
SA ahora están tomando Melatonina y duermen mejor. Como dije
anteriormente, nosotros todavía no tenemos una idea clara de cómo está
actuando, pero pienso que claramente supone un beneficio para algunos individuos
con SA mejorando su patrón de sueño, y también mejorando su atención y
conducta durante el día. Esto es todo lo que tengo que decir por el
momento. Muchas gracias.